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外界對疼痛機制認識加深 新藥進入市場步伐緩慢

疼痛是一種常見但卻復雜的臨床問題，而且仍然是一個醫療需求尚未得到滿足的領域。而且，許多新的問題還在涌現。在Visiongain公司最近于倫敦召開的疼痛管理年度會議上，臨床醫師和行業專家討論了這一領域所面臨的新挑戰。

 

有研究人員認為，雖然近年來對疼痛機制的認識有了很大改善（其中包括對潛在藥靶的識別），但將新藥推向市場的速度與這種改善進程并不匹配。

 

Ramin Raouf是倫敦大學國王學院和輝瑞之間的疼痛研究協調主管。與輝瑞的項目于去年推出，它是面向疼痛研究的一個開放式創新實驗室，將雙方的科學家匯集到一起，在倫敦大學沃爾夫森老年疾病中心開展工作。

 

在這次會議上，Raouf表示，對疼痛的治療有幾個潛在的開發戰略。首先，可以改善現有藥物的劑型或配方。目前的藥物可以進行適當改進，以提高它們的療效或減少副作用。新藥可以在現有的治療類別框架下開發，比如，輝瑞研發的用來治療神經病理性疼痛的藥物Lyrica（pregabalin）與加巴噴?。?span lang="EN-US">gabapentin）相類似，它就是一個很好的例子。最后，制藥公司可以根據新治療靶點，嘗試開發創新性藥物，而這正是輝瑞與倫敦大學開展合作的動機所在。

 

歐洲遇阻

 

慢性疼痛包括神經病理性疼痛、纖維肌痛和骨關節炎疼痛，它給制藥行業帶來了巨大但卻復雜的市場機遇。倫敦大學風濕病學教授Anisur Rahman談到了對慢性骨骼肌疼痛進行管理的做法。而在西方國家和其他地方，1/3的人受到這種疼痛的折磨。

 

在這些病例中，仍然存在診斷爭議的纖維肌痛占據了較大比例。直到不久前，纖維肌痛并不是一種被認可的病癥，一些醫生認為它只是一種包羅萬象的癥狀，難以診斷疼痛。

 

然而，纖維肌痛現在得到了更加廣泛的認識。它的特點是慢性廣泛性疼痛，人體19個特定點位有11個存在壓痛。后者的存在有助于醫生作出明確診斷，也可以將相應的患者納入臨床試驗中。

 

制藥公司之所以對這一病癥感興趣，是因為它影響著全球2%的人口，并且是一種長期性疾病。不過，纖維肌痛很難治療，在一項研究中，85%的患者在治療4年之后仍然出現這種病癥。2007年，Lyrica獲得FDA批準，作為有史以來第一只獲準用來治療纖維肌痛的藥物。緊隨其后的是禮來開發的Cymbalta（duloxetine），1年之后，該藥也獲得批準。Forest公司開發的Savella（milnacipran）也于2009年在美國獲批上市。

 

令人驚訝的是，雖然這些藥物都已在美國獲批，但它們卻被歐洲監管機構EMA（歐洲藥品管理局）拒絕。2009年4月，輝瑞向EMA提交了Lyrica上市申請，但兩次都被拒絕。第二年，EMA也拒絕了禮來和勃林格殷格翰提交的Cymbalta上市申請。

 

EMA之所以對這些藥物的審批持保守態度，主要源于對試驗數據的高要求。Rahman教授表示，纖維肌痛試驗存在一些缺點，比如跟蹤時間太短，由于副作用導致患者中途退出的比例過高。在未來的試驗中，更多人參與研究也許有助于識別出那些對藥物治療更可能作出反應的患者。

 

神經病理性疼痛看點

 

英國國民保健服務（NHS）顧問、麻醉劑高級講師Michael Serpell談到了神經病理性疼痛的作用機理，把重點放在了痛性糖尿病神經病變（PDN）上。因為PDN影響到了高達25%的糖尿病患者，并且使得他們有15%的截肢幾率。對PDN的治療目標包括鎮痛以及改善身體活動能力、情緒、睡眠、副作用和協調性。

 

這一領域正在開發的其他新藥包括Grunenthal公司的Versatis——這是一種利多卡因凝膠石膏，可以針對帶狀皰疹后神經痛（PHN）使用12～24個小時，以及辣椒素透皮貼劑Qutenza，它可以長時間緩解PHN。

 

在“糖尿病控制和并發癥試驗”中，針對PDN，嚴格的血糖控制已經表明可以減少疼痛。糖尿病是一種代謝性疾病，這意味著，糖尿病有著許多不同的治療目標和作用機制，這種情況也促成了一些新藥的使用，比如醛糖還原酶抑制劑（ARIs）。與老藥相比，新的ARIs有著較低的毒性特征，神經滲透性得到了改善，它們包括菲達司他（fidarestat）、依帕司他（EPalrestat）和雷尼司他（ranirestat）。此外，還有苯磷硫胺（一種脂溶性硫胺素衍生物），它可以抑制與氧化應激（OS）有關的3個途徑，并且已在臨床試驗中顯示出了治療益處。與此同時，α-硫辛酸是一種抗氧化劑，它可以減少神經血管缺氧，在臨床試驗中似乎也有著不錯的前景。

 

酶替代療法也有望在這一治療領域發揮作用。C肽替代是一種很有前途的新療法，它有助于調節Ⅰ型糖尿病的基本代謝過程，可以預防甚至逆轉軸索變性，也存在著神經營養替代療法的可能性。今年6月，美國生物科技公司Cebix開始對其C肽替代治療藥物Ersatta進行進一步臨床試驗。

 

被暫停的試驗

 

對于疼痛治療，一種新的生物制藥產品可能代表著一個重大突破。神經生長因子（NGF）在疼痛中扮演著重要角色，因為它使神經細胞變得敏感，并引發疼痛信號。新的單克隆抗體則可以抑制NGF，它將是幾十年來治療疼痛的第一類新藥。

 

輝瑞以其處于Ⅲ期試驗階段的候選藥物tanezumab（PF-4383119）領先于同行，臨床前研究表明，這種分子化合物的療效等于或者高于阿片類藥物或NSAIDs。但在2010年6月，參與第三階段骨關節炎試驗的一些患者遭遇了嚴重的關節損傷，其中16個人需要動手術進行治療。FDA對此作出了反應，暫停輝瑞的試驗工作。此舉影響到了其他正在進行中的抗NGF試驗。介入這一領域的其他制藥公司包括賽諾菲、Regeneron（SAR164877，處于Ⅱ期試驗階段）、強生、安進（Fulranumab，處于Ⅱ期試驗階段）、阿斯利康（Medi-578）和雅培（ABT-110）。

 

英國諾丁漢大學疼痛中心關節炎研究主任David Walsh教授表示，這類藥物是非常重要的，他特別提到了強生對患有中度至嚴重OA的患者使用fulranumab的試驗。與其他抗NGF試驗一樣，強生所做的試驗目前也處于停頓狀態，但Walsh希望試驗工作能夠得到恢復。他說：“對骨關節炎的NGF進行阻斷的臨床試驗是很有意義的，自從關節置換術發明以來，我們還沒有見過這樣的試驗，雖然其副作用難以克服，但總歸還是有治療意義的。”Walsh還探討了關節炎疼痛的藥理控制。他發現，對關節炎疼痛機制和模式的深入了解可能會帶來更好的藥物。

 

藥物治療以外

 

藥物并不是緩解疼痛的唯一方法。健贊公司細胞治療及再生醫學小組全球醫療主任Sven Kili就此談到了他們研發的透明質酸產品Synvisc/Synvisc-One?；菏沟藐P節具有獨特性，而正是透明質酸將彈性和粘性結合在一起，這是滑液的一個標志。

 

粘彈性補充療法（viscosupplementation）也就是注射Synvisc/Synvisc-One）是針對骨關節炎中滑液的一種替代療法。它可以使關節的流變環境恢復正常，保護細胞和組織，恢復滑液的動態平衡，適合局部應用。這種做法可以減少疼痛，提高患者的活動能力。研究表明，Synvisc可以長期緩解膝部骨關節炎的疼痛（時間長達12個月），改善膝關節的功能。（醫藥經濟報）